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El mismo día que hizo flamear esa bandera, en enero de 1812, era nombrado jefe del Ejército del Norte. Debía partir hacia el Alto Perú, a reemplazar a Juan Martín de Pueyrredón y engrosar el ejército con las tropas de su regimiento.
Se hizo cargo del mando en la posta de Yatasto: del ejército derrotado quedaban apenas 1500 hombres, de los cuales 400 internados en el hospital; tampoco había casi piezas de artillería, y no tenía fondos para pagar a los soldados. Instaló su cuartel en Campo Santo, al este de Salta. Se dedicó a disciplinar el ejército y organízó su hospital, la maestranza y el cuerpo de ingenieros. Su seriedad y su espíritu de sacrificio le ganaron la admiración de todos y logró levantar el ánimo de las tropas.
En mayo se trasladó a Jujuy e intentó algunas operaciones en la Quebrada de Humahuaca. Para levantar la moral del ejército, hizo bendecir la bandera por el cura de la iglesia de la ciudad, Juan Ignacio Gorriti, que había sido miembro de la Junta Grande.
Mientras tanto, el ejército de José Manuel de Goyeneche, el vencedor de Huaqui, se demoraba en comenzar operaciones en el sur, retrasado por la desesperada defensa de Cochabamba. Pero a fines de junio comenzó su avance hacia el sur.
En esta situación, Belgrano recibió del Triunvirato la orden de replegarse, sin presentar batalla, hacia Córdoba. Así fue que dirigió el "Éxodo Jujeño": ordenó a toda la población seguirlo, destruyendo todo cuanto pudiera ser útil al enemigo. No pudo hacer cumplir esa misma orden para la ciudad de Salta, dado que el enemigo estaba ya muy cerca. La Junta establecida en Buenos Aires le ordenó una retirada hasta la ciudad de Córdoba, Belgrano conocedor por experiencia de los territorios observó que las posibles defensas Córdoba podrían ser muy fácilmente esquivadas o "puenteadas" por una ofensiva realista procedente del Alto Perú y e incluso reforzada desde el reocupado Chile (la ciudad de Córdoba aunque está a cerca de las sierras se ubica ya en una llanura escasamente defendible por lo cual, sin presentar batalla a los patriotas los realistas podían avanzar directamente hasta Buenos Aires) , lo cual le hizo considerar la petición de resistencia a ultranza hecha por el pueblo en San Miguel de Tucumán.
Fue alcanzado en Las Piedras, donde perdió algunos hombres; pero ordenó un contraataque que resultó exitoso y levantó la decaída moral de su ejército en retirada. Cumpliendo las órdenes, se dirigió hacia Santiago del Estero. Pero los ciudadanos notables de San Miguel de Tucumán, encabezados por Bernabé Aráoz, lo convencieron de desviarse hacia esa ciudad. Allí reunió varios centenares de soldados más y se hizo fuerte en la propia ciudad. Respondió a un altanero ultimátum del general Goyeneche fechado en el "cuartel general del Ejército Grande" con una negativa... fechada en el "campamento del Ejército Chico".
El jefe del ejército de vanguardia realista, general Pío Tristán, avanzó hasta las afueras de la ciudad con sus tropas desprevenidas, con la artillería empacada sobre las mulas.
Pero cuando el ejército se presentó en el llamado "Campo de las Carreras", en las afueras de la ciudad, fueron sorpresivamente atacados por el ejército independentista. La batalla de Tucumán (24 de septiembre de 1812) fue increíblemente confusa: cada unidad peleó por su lado, se desató una tormenta de tierra, e incluso el cielo se oscureció por una manga de langostas. Belgrano acampó a cierta distancia, y sólo el llegar la noche supo que había triunfado. Fue la más importante de las victorias de la guerra de la independencia argentina.
Belgrano reorganizó las tropas y avanzó hacia Salta. El 20 de febrero se libró la batalla de Salta en las calles de la misma, en que logró un triunfo completo, haciendo inútil la defensa de las tropas de Tristán. Fue la primera vez que la bandera argentina presidía una batalla.
Firmó con Tristán un armisticio, por el cual dejó en libertad a los oficiales realistas, bajo juramento de que nunca volverían a tomar las armas contra los patriotas. Esta decisión le valió las críticas de los miembros del gobierno porteño y de muchos historiadores actuales. Pero es posible que, si se hubiera portado con más crueldad, como Castelli en 1811, no hubiera podido recibir el apoyo que recibió en el Alto Perú.
Como consecuencia de la batalla de Salta, las provincias altoperuanas de Chuquisaca, Potosí - y más tarde Cochabamba - se levantaron contra los españoles. Expulsó al obispo de Salta, cuando descubrió que estaba cooperando con los realistas.